Биохимическое сырье
оптом

Тиамулин, статья из раздела: Антибиотики и антибактериальные

Тиамулин 

CAS номер: 55297-95-5
Брутто формула: C28H47NO4S
Внешний вид: кристаллический порошок белого цвета
Химическое название и синонимы: Tiamulin (1S,2R,3S,4S,6R,7S,14R)-6-[(2-Diethylaminoethylthio)acetoxy]-3-hydroxy-2,4,7,14-tetramethyl-4-vinyltricyclo[5,4,3,01.8]tetradecan-9-one
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса 493.74 г/моль
Коэффициент распределения октанола / воды
Log Pow: 4.8
Опасные продукты разложения, образующиеся в условиях горения - окиси углерода, оксиды, азота (NOx), оксиды серы.

Описание:

Тиамулин (или тиамулина гидроген фумарат) является полусинтетическим аналогом плевромутилина, в котором гидроксиацетильная боковая цепь замещена большей диэтиламиноэтилтиоацетильной группой, обеспечивающей большую гидрофобность. Образование соли гемифумарата обеспечивает стабильную соль с улучшенной растворимостью в воде. Тиамулин представляет собой дитерпеновый антимикробный препарат с плевромутилиновой химической структурой, сходной с таковой у валнемулина. Активность тиамулина в значительной степени ограничивается грамположительными микроорганизмами и микоплазмой. Тиамулин действует, подавляя синтез белка на рибосомном уровне. Тиамулин работает против грамположительных бактерий, микоплазм и анаэробных бактерий, таких как Brachyspira hyodysenteriae. Тиамулин показал свою эффективность при лечении дизентерии свиней и микоплазматического артрита.

В 1951 году Kavanagh выделил из двух видов базидиомицетов, Pleurotus mutilus (Fr.) Sacc. и Pleurotus Passeckerianus Pilat, вещество, которое проявляет антибактериальную активность. Kavanagh et al. (1951) назвали кристаллический материал плевромутилином. Антибактериальная активность этого соединения была скромной, и его спектр в основном ограничивался грамположительными организмами. Кавана и его коллеги предложили для плевромутилина эмпирическую формулу C22H34O5; это было подтверждено последующей химической работой. Через десять лет структурная формула этого антибиотика была разъяснена как группой Аригони в Цюрихе (Naegeli, 1961; Arigoni, 1962), так и Берчем и его сотрудниками в Манчестере (Birch et al., 1963; Birch et al., 1966).

Применение:

Тиамулин применяют для приготовления антибактериальных препаратов в ветеринарии.

Тиамулин используется для лечения и профилактики желудочно-кишечных и респираторных инфекций, вызванных различными бактериальными патогенами у свиней, домашней птицы и кроликов. Тиамулин используется для лечения и профилактики дизентерии, пневмонии и микоплазменные инфекции у свиней и птицы. Тиамулин выпускается в виде 2, 10 или 20% премикса для свиней и птицы, 12,5% раствора или 45% водорастворимого порошка для добавления в питьевую воду для свиней и птицы или в виде 10% инъецируемой композиции для свиней. Тиамулин не используется в медицине для лечения человека.

Получение:

Способ синтеза тиамулина осуществляется химическим путем. Согласно способу, во-первых, сложный эфир плевромутилина п-толуолсульфоновой кислоты, полученный с помощью плевромутилина, превращается в сульфоплевромутилин. После этого сульфо-плевромутилин реагирует с солью производного этил-аминоэтана с образованием тиамулина. Этот метод прост в эксплуатации, недорог и экологичен. Общее восстановление тиамулина составляет более 80%. Поэтому способ применяется для промышленного производства тиамулина.

Способ же приготовления основания тиамулина включает: фильтрацию бульона для ферментации плевромулина, сушку мицелия, проведение выщелачивания с использованием метанола в качестве растворителя, использование ацетона для извлечения выщелачивающего раствора после концентрирования в вакууме, концентрирование экстракта, перенос концентрата в синтетический реактор, добавление паратолуолсульфонилхлорида, что позволяет проводить синтетическую реакцию при pH 11-12 и температура реакции 20-30oC, что позволяет выдерживать и наслаивать после завершения реакции, добавляя тетрабутиламмонийбромид и диэтиламиноэтилмеркаптид в кетоновую фазу соответственно, обеспечивая полную реакцию при pH 9-10 и температуре реакции 50-60oC, добавляя воду для экстракции, отбрасывая водную фазу, фильтруя кетоновую фазу, и уменьшая первоначальный объем до 60-70% путем концентрирования в вакууме с получением основания тиамулина.

Действие на организм: 

Тиамулин обладает бактериостатическим действием, он связывается с рибосомами бактерий и мешает работе фермента пептидилтрансферазы, что в итоге приводит к нарушению синтеза белка. Этот антибиотик не влияет на связывание пептидов, когда элонгация началась. Тиамулин проявляет активность in vitro против множества грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий. Резистентность к тиамулину встречается редко, но проявляется перекрестная резистентность к тилозину и эритромицину. Вероятно, это связано с мутациями в рибосомном белке L3, а также в самой 23рРНК, что приводит к более высокой гибкости области центра пептидилтрансферазы и способности преодолевать ингибирование тиамулина.

Тиамулин может привести к токсичным эффектам при совместном применении его с некоторыми кокцидиостатиками (такими как моненсин, нарасин, лазалоцид или салиномицин). Не рекомендуется использовать ветеринарные препараты на основе тиамулина, если животные получают указанные выше кокцидиостатики с интервалом неделя, до и после использования.

Была проведена серия испытаний для изучения вторичных фармакодинамических эффектов. Тиамулин не оказывал влияния на подвижность, вызванные кардиазолом судороги, температуру тела или диаметр зрачка у мыши после перорального введения доз до 200 мг / кг массы тела. У крысы не было прогестинального, утеротропного, диуретического или анаболического эффектов при пероральных дозах до 100 мг / кг массы тела. Однако произошло снижение стимулированного тестостероном роста семенных фолликулов при 50 мг / кг массы тела; NOEL составлял 15 мг / кг массы тела. Считалось, что этот эффект имеет сомнительное значение из-за отсутствия влияния на репродуктивную функцию, фертильность, вес гонад и патологии в исследованиях токсичности при повторных дозах и репродуктивной токсичности на крысах, которые использовали уровни дозы до 20 раз превышающие NOEL для данного исследования. Эффекты электрокардиограммы наблюдались у собак, получавших однократную пероральную дозу 5 мг / кг массы тела, но не в более низкой дозе 1 мг / кг массы тела. NOEL 3 мг / кг массы тела / день, основанный на этом эффекте, был установлен в исследовании токсичности повторных доз на собаках. Эффектов электрокардиограммы не наблюдалось у макак-резусов, получавших пероральную дозу до 45 мг / кг массы тела, ни у людей, получавших пероральную дозудо 10,7 мг / кг массы тела тиамулина.

Значение Cmax в плазме 2,6 мкг / мл наблюдалось у собак через 40-60 минут после пероральной дозы 10 мг 3 H-меченного тиамулина / кг массы тела. Ликвидация была двухфазной с начальным периодом полувыведения 5,5 часов с последующим более медленным периодом полувыведения 7,5 дней. Приблизительно 100% дозы было восстановлено в экскрементах в течение 10 дней с момента введения, а примерно 33% - в моче. Тиамулин подвергся обширному метаболизму в печени. У 67% метаболитов антимикробной активности не наблюдалось. У крыс, получавших пероральную дозу 50 мг / кг веса тела 3 H-меченного тиамулина, 92% дозы извлекалось из экскрементов в течение 2 дней после введения дозы. В моче было устранено от 15 до 30% дозы, а от желчи - от 45 до 63%. Сравнение с внутривенным введением дозы показало, что пероральная биодоступность у крыс составляла от 95 до 100%. Моча крысы содержала несколько метаболитов вместе с небольшим количеством неметаболизированного тиамулина.

Токсикологические данные:

Острая токсичность при оральном применении LD50 - крыса - 2230 мг / кг.