Биохимическое сырье
оптом

Кетоконазол, статья из раздела: Противогрибковые

Кетоконазол 

CAS номер: 65277-42-1
Брутто формула: C26H28Cl2N4O4
Внешний вид: порошок от белого до светло-коричневого цвета
Химическое название и синонимы: Ketoconazole, cis-1-Acetyl-4-(4-((2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)piperazine
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса: 531.44г/моль
Температура плавления 146 ºC
Коэффициент распределения: н-октанол / вода log Pow: 3,507
Химическая стабильность: кетоконазол стабилен при комнатной температуре в закрытых емкостях при нормальном хранении и условиях обработки.
Условия, которых следует избегать: Несовместимые материалы, пылеобразование, избыточное тепло, сильные окислители. Несовместимость с другими материалами: Окисляющие агенты.
Опасные продукты разложения: хлорид водорода, оксиды азота, окись углерода,раздражающие и токсичные пары и газы, двуокись углерода.

Описание: 


Кетоконазол по химической структуре представляет собой цис-1-ацетил-4- [4 - [[2- (2,4-дихлорфенил) -2- (1Н-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-ил] метоксил] фенил ] пиперазин.

Кетоконазол представляет собой порошок от белого до слегка бежевого цвета, без запаха, растворимый в кислотах, с молекулярной массой 531,44 г/моль.

Кетоконазол относится к группе азольных антимикотиков, нарушающих целостность клеточной мембраны гриба. Кетоконазол обладает фунгиостатическим действием против грибов, однако при длительном использовании его в высоких концентрациях проявляет и фунгицидный эффект.

Кетоконазол является синтетическим производным фенилпиперазина с широкими противогрибковыми свойствами и потенциальной противоопухолевой активностью. Кетоконазол ингибирует стерол-14-а-диметилазу, микросомальный цитохром P450-зависимый фермент, тем самым нарушая синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной стенки.

При системном применении (чаще оральная форма) кетоконазол активен против клинических инфекций с Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis и Phialophora spp. Пероральный кетоконазол также активен в отношении Trichophyton spp., Epidermophyton spp. И Microsporum spp. Кетоконазол также активен in vitro против различных грибов и дрожжей. На животных моделях была продемонстрирована активность против Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Coccidioides immitis и Cryptococcus neoformans.

Несколько клинических исследования показали, что кетоконазол, синтетический имидазол, с противовоспалительной активностью, может предотвращать развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у критически больных пациентов. Тем не менее, использование кетоконазола в качестве лечения острого повреждения легких (ALI) и ОРДС ранее не изучалось.

Кетоконазол также использовался для изучения лекарственных взаимодействий и для ингибирования синтеза альдостерона, кортизола и тестостерона. Выснено, что кетоконазол является ингибитором синтеза кортизола и альдостерона, а также является ингибитором синтеза андрогенов, ингибируя активность лиазы С17-20 в надпочечниках а также в клетках Лейдига. Поэтому было показано, что кетоконазол может быть использован при лечении всех причин эндогенного гиперкортицизма, независимо от его этиологии. Кетоконазол был доступен для лечения болезни Кушинга через программы сострадательного использования в некоторых странах, по крайней мере, до тех пор, пока Янссен-Силаг(бельгийская фармацевтическая фирма) не прекратил производство низорала 200 мг.

Применение:

Используется перорально для лечения таких системных заболеваний, как криптококковый менингит, бластомикоз и гистоплазмоз. В виде кремов, мазей, шампуней и других средств для наружного применения используется против дерматофитов (Трихофития, Микроспория), себорейного дерматита, фолликулита, различных микозов и малоцесионного грибка. В ветеринарии, кроме вышеперечисленных заболеваний, кетоконазлом лечат так же и аспергиллез, кроме того он используется в качестве альтернативной терапии гиперадренокортицизма у собак. Активен также в отношении стафилококка и стрептококка.

Получение:

Кетоконазол получают из вещества 2,4-дихлорфнацилбромид.Кетализацией данного вещества с помощью глицерина получается цис-2-(2,4-дихлорфенил)-2-бромэтил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан. Затем происходит ацилирование гидроксильной группы полученного вещества с помощью бензоилхлорида. Далее алкилируется полученным веществом имидазол и получают производное вещество. Затем благодаря щелочному гидролизу удаляется бензоильная группа и происходит взаимодействие с метансульфохлоридом, получая при этом мезилат. Его алкилируют с помощью 1-ацетил-4-(4-гиброксифенил)пиперазина в итоге получая желаемый кетоконазол.

Действие на организм: 

До конца механизм воздействия препарата на грибковую клетку не изучен, но считается, что кетоконазол увеличивает проницаемость клеточной мембраны, тем что подавляет синтез эргостерола. Путем ингибирования 5-липооксигеназы проявляет также противовоспалительное действие. Обладает эндокринным эффектом, а именно: путем блокировки синтеза нескольких энзимных систем P-450, ингибируется синтез стероидных гормонов – тестостерона и кортизола.

Биодоступность при пероральном применении сильно варьирует, в зависимости от возрастных, гендерных, витальных и породистых (если мы говорим про ветеринарию) качеств пациента. Пик концентрации в сыворотки крови у человека через 1-3 часа наступает, 3,5 мг/мл. А у собак через 1-4,25 часа - 1,1-45,6 мг/л! Не рекомендуется давать совместно с антацидами и /или H2-блокаторами, так как наилучшая абсорбция достигается после прохождения лекарства кислотной среды. После всасывания кетоконазол проникает в желчь, кровь, слюну, мочу, ушную серу, синовиальную и спинномозговую жидкости. ГЭБ проходит только в случае воспаления мозговой оболочки. Высокие уровни препарата обнаруживаются в печени, надпочечниках и гипофизе, тогда как более низкие встречаются в почках, легких, мочевом пузыре, костном мозге и миокарде. Период полураспада от 1 до 6 часов, метаболизируется в печени на неактивные части и выводиться с желчью и с калом. Небольшая часть все же экскретируется в неизменном виде с мочой.

Лечение микозов проходит на протяжении достаточно длительного времени (несколько месяцев) и может вызывать гепатопатии и тромбоцитопению, в связи с чем врачи рекомендуют каждые 2 месяца, вне зависимости от проявления клинических признаков, проводить биохимическое исследование крови на уровень печеночных энзимов и сдавать клинический анализ крови для проверки количества тромбоцитов. В остальном препарат высокоэффективный, является достаточно безопасным и широко применяется врачами по всему миру.

Перорально вводимый кетоконазол противопоказан пациентам с острым или хроническим заболеванием печени.

Токсикологические данные:

При оральном применении LD50 - крыса - 166 мг / кг;

При оральном применении, мышь: LD50 = 618 мг / кг.