Диклазурил

CAS номер: 101831-37-2
Брутто формула: C17H9Cl3N4O2
Внешний вид: желтоватый или белый порошок.
Химическое название и синонимы: Diclazuril, 2,6-Dichloro-alpha-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetonitrile.
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса 407.64 г/моль
Температура плавления 291 - 297 ° C (556 - 567 ° F)
Нерастворим в холодной воде, горячей воде.
Коэффициент распределения: н-октанол / вода log Pow: 3.6
Опасные продукты разложения, образующиеся в условиях горения - Оксиды углерода, оксиды азота (NOx), хлористый водород.

Описание:

Диклазурил, производное бензолацетонитрила, является противококцидиальным средством, предназначенным для орального применения у животных. Терапевтическая дозировка представляет собой либо однократное введение 1 мг диклазурила на кг массы тела (чаще всего в возрасте примерно 6-8 недель) либо в два приема (первое в возрасте от 3 до 4 недель и второе примерно через 3 недели). Диклазурил был зарегистрирован в качестве противококцидиальной кормовой добавки для бройлеров с периодом отмены 5 дней в Директиве Совета 93/107 / ЕС от 26 ноября 1993 года, вносящей изменения в Директиву Совета 70/524 / ЕЕС.

Диклазурил представляет собой синтетическое соединение, производное тразинона, и используется в качестве пищевой добавки при лечении кокцидиоза у цыплят-бройлеров, кур-несушек и индеек для откорма. Диклазурил характеризуется широким распространением в тканях, длительным периодом полувыведения и элиминацией через фекалии как у птиц, так и у млекопитающих. Механизм его токсичности еще не полностью изучен, хотя его токсичность очень низка, он не является мутагенным, генотоксичным, канцерогенным, эмбриотоксическим или тератогенным. Считается, что возможность попадания в пищевую цепь человека через остатки диклазурила в нецелевых тканях и яйцах животных является результатом случайного перекрестного загрязнения при приготовлении пищи или его неправильного использования на фермах. На основании остатков диклазурила в съедобных тканях кроликов и яйцах был оценен риск его применения для здоровья человека и сделан вывод, что нет никаких признаков значительного риска проглатывания остатков диклазурила в продуктах от животных, подвергшихся воздействию перекрестно загрязненной пищи до гипотетического уровня 10% от максимально допустимого уровня у разрешенных целевых животных. Концентрации диклазурила или других кокцидиостатов в разных образцах определяют с использованием различных чувствительных аналитических методов, обычно с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием и иммуноферментными методами. В настоящее время наиболее широко используется жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, обычно в сочетании с двойной (тандемной) масс-спектрометрией (ЖХ-МС / МС) для обнаружения и подтверждения кокцидиостатов в очень низких пределах количественного определения.

Применение:

Диклазурил является противококцидиальной группой бензолацетонитрила и обладает противококцидиальной активностью в отношении видов одноклеточных организмов Eimeria. Препараты на основе диклазурила применяют для овец, домашней птицы, кроликов, лошадей, крупного рогатого скота.

Получение:

Способ получения диклазурила заключается в том, что 2,6-дихлор-пара-нитроанилин или 3,4,5-трихлорнитробензол используют в качестве исходного сырья и подвергают реакции диазотирования, замещения, восстановления и тому подобное, чтобы получить общее промежуточное соединение.

Механизм действия:

Хотя механизм действия диклазурила точно не известен, его влияние на бесполые или половые стадии размножения кокцидий проявляется в том, что он блокирует выделение ооцист, вызывая прерывание жизненного цикла паразитов. Четыре фармакокинетических исследования были проведены на крысах с использованием 14C-диклазурила. После перорального приема 10 мг диклазурила / кг массы тела максимальный уровень в плазме, эквивалентный 1 мг / л, наступал через 8 часов после введения дозы. Площадь под кривой (AUC-англ. area under ROC curve, площадь под ROC-кривой), оцененная для неизмененного лекарственного средства, составляла около 75% общей радиоактивности AUC.

Через 24 часа после введения дозы 0,2% радиоактивности было восстановлено в моче и почти 90% в фекалиях неизмененного препарата, составляющего 86-89%. В экстрактах фекалий было обнаружено четыре второстепенных метаболита, каждый из которых составлял менее 1% радиоактивности. В конце трехмесячного исследования пероральной токсичности, проведенного на крысах (100, 200 и 300 мг / кг массы тела / день) и на мышах (200, 400 и 600 мг / кг массы тела / сутки), анализы плазмы показали, что концентрации диклазурила не зависели от дозы . Эта потеря линейности может быть связана с явлением насыщения абсорбции диклазурила при высоких уровнях дозы. Фармакокинетические исследования плазмы проводили на цыплятах и ​​индюках с 14C-диклазурилом, а также на кроликах и овцах без соединения с радиоактивной меткой. У птиц самая высокая концентрация радиоактивности, около 1,80 мг эквивалента / л, наблюдалась через 6 ч после однократного перорального введения 1 мг 14 C -диклазурила / кг. Плазменная радиоактивность была обусловлена ​​почти исключительно неизменным диклазурилом в течение до 72 часов после введения дозы. У кроликов концентрации диклазурила в плазме были ниже 1 мг / л во время 14-дневной обработки диклазурилом, смешанным с кормом, в дозе 1 м.д. После окончания лечения они медленно снижались, достигая 0,2 мг диклазурила / л через 7 дней. У ягнят после двух пероральных приемов 1 мг / кг массы тела диклазурила, разделенных на 3 недели, максимальные уровни в плазме составили 0,150 мг / л и 0,080 мг / л через 24 часа после первой и второй дозы и соответственно показали, что оральная доступность низкая.

После однократного перорального введения 1 мг / кг массы тела 14C-диклазурила кроликам, цыплятам или индюшкам 70% радиоактивности выводилось с фекалиями в течение 24 часов для кроликов и 50% для кур и индеек. Более 98% были восстановлены в течение 10 дней. В фекалиях исходное соединение составляет от 85 до 95% выделяемой радиоактивности. Каждый из нескольких незначительных фекальных метаболитов составлял менее 1% радиоактивности, выделяемой в целом. Как исключение, производное 4-амино-2,6-дихлор-α- (4-хлорфенил) бензолацетонитрил, обнаруженный у птиц, составил 8%. У кроликов 3% радиоактивности восстанавливалось в моче. Среди шести обнаруженных метаболитов мочи глюкуронид и сульфатное соединение. Сравнение метаболизма диклазурила in vitro было проведено в первичных культурах гепатоцитов овец, цыплят, индеек, крыс, кроликов и коз. Фармакокинетический профиль и метаболизм диклазурила был сходным у всех этих видов. Исходное соединение составляло более 95% радиоактивности для кур и овец, около 85% для кроликов и крыс, 65,1% для индеек и 59,7% для коз, у которых метаболизм был наиболее интенсивным.

В исследованиях острой токсичности пероральные или подкожные дозы до 5000 мг / кг массы тела не вызывали смертности у мышей и крыс. Однако внутрибрюшинный LD50 у самцов крыс составлял 5000 мг / кг массы тела. Диклазурил хорошо переносился до 2240 мг / м3 при вдыхании у крыс и до 4000 мг / кг массы тела после дермального введения кроликам.

Субхроническая токсичность диклазурила хорошо изучена на мышах, крысах и собаках. В двух-трехмесячных исследованиях токсичности мыши получали диклазурил в рационе в дозах от 200 до 3000 частей на миллион. Набухание центрилобулярных гепатоцитов было зарегистрировано для доз выше, чем 400 частей на миллион для мужчин и для женщин в дозе 1600 частей на миллион. Не сообщалось о токсических эффектах для уровня дозы 200 ppm (приблизительно 50 мг / кг массы тела / день) для мужчин и 800 ppm (эквивалентно 200 мг / кг массы тела) для женщин.

У крыс диклазурил вводили в рацион в течение 3 месяцев в дозах от 50 до 3000 частей на миллион. В двух группах с наивысшей дозой (2000 и 3000 частей на миллион) гепатоцитарная цитоплазматическая сообщалось о вакуолизации и повышенной частоте возникновения эозинофильных цитоплазматических конденсатов.

Гистопатологическое исследование показало отек центрилобулярных гепатоцитов как у мужчин, так и у женщин. NOEL 50 частей на миллион (4,38 мг / кг массы тела в сутки) для мужчин и 200 частей на миллион (20,8 мг / кг массы тела / сутки) для женщин были сохранены на основании отсутствия поражений печени. У собак диклазурил вводили в желатиновых капсулах по 5, 20 и 80 мг / кг массы тела в день в течение 3 месяцев. При максимальной дозе у обоих полов в цитоплазме гепатоцитов наблюдалось значительное увеличение мелких зернистых желтоватых или коричневых пигментов. NOEL 20 мг / кг массы тела / сутки сохраняли на основании отсутствия поражений печени. После 1-месячного периода восстановления вышеуказанные изменения и изменения печени больше не наблюдались, что объясняет их обратимость.

Токсикологические данные:

LD50 орально - крыса -> 5000 мг / кг

LD50 кожный - кролик -> 4000 мг / кг