Описание:

Варфарин - антикоагулянт (разбавитель крови), который уменьшает свертываемость крови. Варфарин работает, препятствуя активации протромбина и тем самым свертыванию крови.

Существует и (±)-варфарин, который представляет собой рацемическую смесь из 2 оптически активных изомеров. Он имеет период полураспада 36-42 ч в обращении, связан с белками плазмы и накапливается в печени, где два изомера метаболизируются различными путями. Варфарин (кумадин, янтовен) является широко используемым в общей практике препаратом для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии. Он действует путем противодействия витамину К, что приводит к образованию дефектных белков свертывания. Однако, варфарин, особенно если его принимать неправильно, увеличивает риск опасного кровотечения. Побочные эффекты варфарина могут также проявляться при приеме некоторых продуктов питания, рецептурных лекарств и безрецептурных добавок. Было идентифицировано более 120 препаратов, которые могут взаимодействовать с варфарином: некоторые антибиотики, противогрибковые препараты, такие как флуконазол (дифлюкан); аспирин или аспиринсодержащие продукты, Ибупрофен (Advil, Motrin IB, др.) или напроксен натрия (Aleve, Anaprox), Ацетаминофен (Tylenol, др.) или ацетаминофенсодержащие продукты, лекарства от простуды или аллергии, лекарства, которые лечат аномальные сердечные ритмы, такие как амиодарон (амиодарон HCl, Pacerone); антациды и слабительные. Добавки, взаимодействующие с варфарином, включают в себя: Коэнзимы Q10 (убихинон), Dong Quai, чеснок, Гинкго билоба, женьшень, зеленый чай, витамин Е и многие другие.

Варфарин и родственные ему вещества использовались в качестве родентицидов в течение пятидесяти лет. Витамин К в форме гидрохинона является важным кофактором для синтеза протромбина и связанных с ним факторов свертывания крови. Связывание с редуктазой является по существу необратимым, показывая, что эти соединения имеют длительный период полужизни в тканях-мишенях; 7–10 дней для варфарина и сородичей и более 100 дней для родентицидов второго поколения или «суперварфаринов», таких как дифенакум, бродифакум и флокумафен. Печень крысы содержит 1-2 нмоля ферментов на грамм ткани, что в 4-5 раз превышает избыточную емкость для поддержания эффективной переработки витамина К. Использование варфарина в качестве крысиного яда привело к естественному отбору устойчивых к варфарину крыс. Сопротивление наследуемо. Были идентифицированы два различных генотипа устойчивости к варфарину, валлийский и шотландский, четко различающиеся по своей биохимии витамин К эпоксидсредуктазы. В валлийском штамме редуктаза из шотландского штамма столь же чувствительна, как и обычный фермент, но взаимодействие с варфарином теперь обратимо. Измененные ферменты оставляют валлийский совет нуждающимся в более высоком потреблении витамина К. Суперварфарины справляются с сопротивлением. Пониженная чувствительность к родентицидам на основе варфарина также может быть основана на фармакокинетике, что обусловлено усилением биотрансформации варфарина. Этот механизм может быть ответственным за некоторые из суперфарфаринов, таких как дифенакум. Выбор родентицида в случае устойчивости к варфарину должен руководствоваться основным механизмом устойчивости.

Применение:

Он широко используется в качестве антикоагулянта (который останавливает свертывание крови) при лечении и профилактике тромбоза, при лечении хронической фибрилляции предсердий, легочной эмболии, расширенной кардиомиопатии и др. Он также используется в качестве первого поколения антикоагулянтных родентицидов. А именно, варфарин и его натриевая соль являются антикоагулянтным родентицидом, используемым для борьбы с крысами и домашними мышами внутри и вокруг домов, животноводческих и сельскохозяйственных помещений, а также в коммерческих и промышленных объектах. Он эффективен при очень низких дозах. Около недели требуется, чтобы сокращение популяции грызунов стало заметным. Грызуны продолжают потреблять приманку до тех пор, пока свойства действующего вещества-варфарина, препятствующие свертыванию крови, не приведут к смерти зверька из-за внутренних кровотечений. Его можно использовать год за годом, где существует проблема грызунов. Варфарин и его соли незначительно опасны для людей и домашних животных при их использовании по назначению, но следует соблюдать осторожность с молодыми свиньями, которые особенно восприимчивы. Средства на основании варфарина разрешены для использования в странах ЕС, России и США.

Получение:

В 1883 году Ганс фон Пехманн и Карл Дуйсберг {H. v. Pechmann и C. Duisberg, Ber., 1883) обнаружили, что фенолы конденсируются с эфирами бета-кетоновой кислоты в присутствии серной кислоты, давая производные кумарина. 4-гидроксикумарин - исходный материал для приготовления варфарина. Есть 3 вида варфарина: 1. рацемический варфарин, 2. S-варфарин, 3. R-варфарин.

Промышленный синтез варфарина осуществляют путем добавления 4-гидроксикумарина к бензалацетону под каталитическим воздействием слабоосновного вещества, такого как аммиак или пиперидин, реакция является типичной конденсацией Михаэля.

Реакция 4-гидроксикумарина с бензилацетоном в условиях реакции Михаэля дает рацемический варфарин. Ассиметричный синтез через катализатор Макмиллана. Соединения имидазолидино.на - органокатализаторы MacMillan - обеспечивают стереоселективный препарат для этой реакции.

Асимметричный синтез имеет фармакологический профиль, который превосходит рацемат. Фармацевтические компании освобождают рацемические препараты от их чистой энантиомерной формы. В случае варфарина было обнаружено, что S-варфарин является высшим энантиомером, в 6 раз более активным, чем R-варфарин. Есть 2 основных метода для формирования чистой энантиомерной формы варфарина. Асимметричное гидрирование: разработано DuPont Merk Pharmaceutical и включает добавление катализируемого DuPHOS-Rh (I) гидрирования рацемического варфарина с получением желаемого энантиомера.

Действие на организм:

Варфарин снижает свертывание крови, блокируя фермент под названием эпоксид редуктазы витамина К, который реактивирует витамин K1. Без достаточного активного витамина K1 факторы свертывания II, VII, IX и X снижают способность к свертыванию крови. Варфарин метаболизируется в основном путем окисления в печени с помощью CYP2C9 .