Биохимическое сырье
оптом

Варфарин, статья из раздела: Родентициды

Варфарин 

CAS номер: 81-81-2
Брутто формула: C19H16O4
Внешний вид: порошкообразное твердое вещество без запаха и вкуса.
Химическое название и синонимы: Warfarin, 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)coumarin; 3-(1'-Phenyl-2'-acetylethyl)-4-hydroxycoumarin.
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса 308.33 г/моль
Температура плавления 162-164 °С
Температура кипения 356 ºC.
Растворимость в воде: субстанция варфарина практически нерастворима в воде.
Растворимость в воде: 1,7 мг / 100 мл воды при 20 град. C.
Растворимость в бензоле: 0,3%. Растворимость в ацетоне: 6,5 г / 100 мл при 20 град. C.
Растворимость в хлороформе: 5,6 г / 100 мл при 20 град. C.
Растворимость в диоксане: 10 г / 100 мл при 20 град. C.

Описание: 

Варфарин-антикоагулянт (разбавитель крови), который уменьшает свертываемость крови. Варфарин работает, подавляя продукцию некоторых факторов свертывания крови (препятствуя активации протромбина) и тем самым препятствуя свертыванию крови.

Существует и (±)-Варфарин, который представляет собой рацемическую смесь из 2 оптически активных изомеров. (±) -Варфарин имеет период полураспада 36-42 ч в обращении, связан с белками плазмы и накапливается в печени, где два изомера метаболизируются различными путями. Варфарин является широко используемым препаратом для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии. Варфарин (кумадин, янтовен) обычно используется в общей практике для лечения и профилактики тромбозов в различных клинических условиях. Он действует путем противодействия действию витамина К, что приводит к образованию дефектных белков свертывания. Однако, Варфарин, особенно если его принимать неправильно, увеличивает риск опасного кровотечения. Побочные эффекты варфарина могут также включать взаимодействие с некоторыми продуктами питания, рецептурными лекарствами и безрецептурными добавками. Взаимодействие может снизить эффективность варфарина или увеличить риск кровотечения. Было идентифицировано более 120 лекарств и продуктов, которые взаимодействовали с варфарином. Вещества, которые могут взаимодействовать с варфарином, включают: Некоторые антибиотики, противогрибковые препараты, такие как флуконазол (дифлюкан); аспирин или аспиринсодержащие продукты, Ибупрофен (Advil, Motrin IB, др.) или напроксен натрия (Aleve, Anaprox), Ацетаминофен (Tylenol, др.) или ацетаминофенсодержащие продукты, лекарства от простуды или аллергии, лекарства, которые лечат аномальные сердечные ритмы, такие как амиодарон (амиодарон HCl, Pacerone); антациды и слабительные. Многие другие лекарства взаимодействуют с варфарином. Добавки, которые могут взаимодействовать с варфарином, включают в себя: Коэнзимы Q10 (убихинон), Dong Quai, чеснок, Гинкго билоба, женьшень, Зеленый чай,Витамин Е и многие другие добавки могут взаимодействовать с варфарином.

Варфарин и родственные ему вещества использовались в качестве родентицидов в течение пятидесяти лет. Витамин К в форме гидрохинона является важным кофактором для синтеза протромбина и связанных с ним факторов свертывания крови. Связывание с редуктазой является по существу необратимым, показывая, что эти соединения имеют длительный период полужизни в тканях-мишенях; 7–10 дней для варфарина и сородичей и более 100 дней для родентицидов второго поколения или «суперварфаринов», таких как дифенакум, бродифакум и флокумафен. Печень крысы содержит 1-2 нмоля ферментов на грамм ткани, что в 4-5 раз превышает избыточную емкость для поддержания эффективной переработки витамина К. Использование варфарина в качестве крысиного яда привело к естественному отбору устойчивых к варфарину крыс. Сопротивление наследуемо. Были идентифицированы два различных генотипа устойчивости к варфарину, валлийский и шотландский, четко различающиеся по своей биохимии витамин К эпоксидсредуктазы. В валлийском штамме редуктаза из шотландского штамма столь же чувствительна, как и обычный фермент, но взаимодействие с варфарином теперь обратимо. Измененные ферменты оставляют валлийский совет нуждающимся в более высоком потреблении витамина К. Суперварфарины справляются с сопротивлением. Пониженная чувствительность к родентицидам на основе варфарина также может быть основана на фармакокинетике, что обусловлено усилением биотрансформации варфарина. Этот механизм может быть ответственным за некоторые из суперфарфаринов, таких как дифенакум. Выбор родентицида в случае устойчивости к варфарину должен руководствоваться основным механизмом устойчивости.

Применение: 

Он широко используется в качестве антикоагулянта (который останавливает свертывание крови) при лечении и профилактике тромбоза, при лечении хронической фибрилляции предсердий, легочной эмболии, расширенной кардиомиопатии и др. Он также используется в качестве первого поколения антикоагулянтных родентицидов. А именно, варфарин и его натриевая соль являются антикоагулянтным родентицидом, используемым для борьбы с крысами и домашними мышами внутри и вокруг домов, животноводческих и сельскохозяйственных помещений, а также в коммерческих и промышленных объектах. Он эффективен при очень низких дозах. Около недели требуется, чтобы сокращение популяции грызунов стало заметным. Грызуны продолжают потреблять приманку до тех пор, пока свойства действующего вещества-варфарина, препятствующие свертыванию крови, не приведут к смерти зверька из-за внутренних кровотечений. Его можно использовать год за годом, где существует проблема грызунов. Варфарин и его соли незначительно опасны для людей и домашних животных при их использовании по назначению, но следует соблюдать осторожность с молодыми свиньями, которые особенно восприимчивы. Средства на основании варфарина разрешены для использования в странах ЕС, России и США.

Получение: 

В 1883 году Ганс фон Пехманн и Карл Дуйсберг {H. v. Pechmann и C. Duisberg, Ber., 1883) обнаружили, что фенолы конденсируются с эфирами бета-кетоновой кислоты в присутствии серной кислоты, давая производные кумарина. 4-гидроксикумарин - исходный материал для приготовления варфарина. Есть 3 вида варфарина: 1. рацемический варфарин, 2. S-варфарин, 3. R-варфарин.

Промышленный синтез варфарина осуществляют путем добавления 4-гидроксикумарина к бензалацетону под каталитическим воздействием слабоосновного вещества, такого как аммиак или пиперидин, реакция является типичной конденсацией Михаэля.

Реакция 4-гидроксикумарина с бензилацетоном в условиях реакции Михаэля дает рацемический варфарин. Ассиметричный синтез через катализатор Макмиллана. Соединения имидазолидино.на - органокатализаторы MacMillan - обеспечивают стереоселективный препарат для этой реакции.

Асимметричный синтез имеет фармакологический профиль, который превосходит рацемат. Фармацевтические компании освобождают рацемические препараты от их чистой энантиомерной формы. В случае варфарина было обнаружено, что S-варфарин является высшим энантиомером, в 6 раз более активным, чем R-варфарин. Есть 2 основных метода для формирования чистой энантиомерной формы варфарина. Асимметричное гидрирование: разработано DuPont Merk Pharmaceutical и включает добавление катализируемого DuPHOS-Rh (I) гидрирования рацемического варфарина с получением желаемого энантиомера.

Действие на организм: 

Варфарин снижает свертывание крови, блокируя фермент под названием эпоксид редуктазы витамина К, который реактивирует витамин K1. Без достаточного активного витамина K1 факторы свертывания II, VII, IX и X снижают способность к свертыванию крови. Варфарин метаболизируется в основном путем окисления в печени с помощью CYP2C9 .

Варфарин обладает способностью взаимодействовать с несколькими лекарственными средствами, что приводит к значительной заболеваемости и потенциально смертельным кровотечениям. Например, потеря контроля над антикоагулянтами является одной из наиболее распространенных причин госпитализации, связанной с лекарственными средствами, в Новой Зеландии, и во многих случаях причиной является анемия, которая является антикоагулянтным эффектом варфарина.

Токсикологические данные:

Острая токсичность при оральном применении (LD50): 1,6 мг / кг [крыса].

Острая кожная токсичность (LD50): 1400 мг / кг [крыса]

При ингаляции - крыса- 320 мг / м3.