CAS номер: 40665-92-7Брутто формула: C22H29ClO6
Внешний вид: кристаллический порошок
Химическое название и синонимы: Cloprostenol, (1-alpha-(z),2-beta-(1e,3r*),3-alpha,5-alpha)-(+-)-yclopentyl) 5-heptenoicacid,7-(2-(4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl)-3,5-dihydroxycestrumate.
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса 424.92 г/моль
Точка кипения: 535,77 ° C
Плотность: 1.1217
Показатель преломления: 1,4429
Описание:
Клопростенол является синтетическим аналогом простагландина F2α (PGF2α). Это мощный лютеолитический агент, вызывающий функциональную и морфологическую регрессию желтого тела с последующим возвращением к эструсу и нормальной овуляции у крупного рогатого скота. Он также может быть использован для индукции родов у беременных коров, свиноматок и кобыл.
Важно знать, что только R-энантиомер клопростенола проявляет лютеолитическую активность. Биологическая активность его основного метаболита (тетраноровой кислоты) составляет не более одной сотой.
Обычные терапевтические дозы клопростенола - 500 мкг для крупного рогатого скота и 175 мкг для свиней. Но для циклопростенола рекомендуются следующие дозы: 150 мкг для крупного рогатого скота и 75 мкг для свиней. В обоих случаях препарат вводится внутримышечно. У крыс после подкожного введения доз от 20 до 200 мкг / кг массы тела клопростенола 60% введенной радиоактивности восстанавливалось в моче и 14% в фекалиях в течение 48 часов. Экскреция была завершена за 7 дней. Основные метаболиты мочи были идентифицированы с помощью ГХ-МС: тетранорная кислота 9-кето клопростенола, δ-лактон тетранорной кислоты клопростенола. Неизменные клопростенол (менее 10%) и лабильный кислотный конъюгат были второстепенными компонентами. Нет точной информации об относительном проценте метаболитов. У мартышек 55% введенной радиоактивности восстанавливалось в моче и 16% в фекалиях в течение 72 часов после подкожного введения 100 мкг 14C-клопростенола на кг массы тела. Два основных метаболита мочи были идентифицированы как неизмененный клопростенол (приблизительно 40%) и его динорная кислота (приблизительно 57%), образованные в результате одной стадии бета-окисления исходного соединения. У свиней после однократного внутримышечного введения 14C клопростенола (кислоты в форме натриевой соли) в дозе 200 мкг самый высокий уровень радиоактивности в плазме (0,70 ± 0,14 мкг / л) был обнаружен через 1 час после применения. Через 24 часа после введения данной дозировки уровни были близки к 0,04 мкг / л. 50% введенной дозы было восстановлено с мочой или калом. Основные метаболиты мочи - исходное соединение (приблизительно 10-14%), метаболит тетраноровой кислоты (приблизительно 37%) и полярные соединения (26-32%). После внутримышечного введения 75 мкг R-клопростенола свиноматкам максимальная концентрация R-клопростенол в плазме была близка к 2 мкг / л и проявлялась между 30 и 80 минутами после инъекции. Период полувыведения элиминации T1 / 2β оценивался в 3 ч 10 мин.
У молочных коров после однократного внутримышечного введения 500 мкг свободной кислоты 14C-клопростенола (удельная активность 122 мкКи / мг свободной кислоты) самый высокий уровень в плазме (0,43 ± 0,043 мкг эквивалента свободной кислоты / литр) был достигнут в течение 30 минут после дозирования. Концентрации были ниже, чем 0,01 мкг эквивалентов свободной кислоты / л через 24 часа после дозирования. T1 / 2β составлял 3 часа. Восстановление 14С в моче (52,5 ± 4,8%) было достигнуто к 16 часам. Клопростенол интенсивно метаболизировался у коровы путем окисления, давая тетранорную кислоту клопростенола, выделенную в виде δ-лактона и в виде конъюгата глюкуронида (44%). Исходное соединение представляет 18% радиоактивности из организма.
После внутримышечного введения 150 мг клопростенола корове самая высокая концентрация циклопростенола в плазме была обнаружена через 90 минут после инъекции (приблизительно 1,4 мкг / л). Период полувыведения элиминации T1 / 2β оценивался в 1 ч 37 мин.
Применение:
Простагландин, используемый у крупного рогатого скота для индуцирования лютеолиза, вызывает аборты, лечит пиометру, эндометрит и т. д. Клопростенол одобрен для использования у мясо-молочного скота, чтобы вызвать лютеолиз. Рекомендуется к применению у коров с задержкой или прекращением эструса, нерегулярным эструсом, при пиометре или хроническом эндометрите, для изгнания мумифицированного плода, лютеиновых кист, индуцированных абортов, а также для планирования эструса и овуляции для контролируемого размножения.
Клопростенол использовался у собак для прекращения беременности и лечения открытой пиометры. Применение клопростенола при пиометре противоречиво, поскольку есть мнение, что динопрост (PGF2alpha) более эффективен и имеет меньше побочных эффектов, чем клопростенол.
Получение:
Клопростенол является синтетическим рацемическим аналогом простагландина F2α. Обычно рацемическая смесь как энантиомеров R-клопростенола, так и S-клопростенола получается химическим синтезом. Посредством специально разработанного пути синтеза и хроматографического метода энантиомер может быть отделен и выделен чистый R-клопростенол. Как клопростенол, так и чистый R-клопростенол используются в ветеринарных лекарственных препаратах.
Действие на организм:
Клопростенола вызывает образование желтого тела, лютеолиз и запуск течки, которая начинается уже через несколько дней после введения клопростенола. У беременных животных соединение вызывает сокращение матки и снижение уровня гормона прогестерона, что приводит к прерыванию беременности. Клопростенол часто используется в виде натриевой соли, которая является мощным лютеолитическим агентом. Она вызывает резкую регрессию желтого тела и останавливает его секреторную деятельность. Эти простагландины также оказывают прямое стимулирующее действие на гладкие мышцы матки, вызывая сокращение и ослабляющее действие на шейку матки.
Обычно у животных эструс, как правило, начинается через 2 - 5 дней после лечения. У беременного крупного рогатого скота, находящегося на сроках от 10 до 150 дней беременности, аборт обычно происходит через 2 - 3 дня после инъекции.
В течение нескольких часов после введения клопростенол заставляет желтое тело прекратить производство прогестерона и уменьшать его в течение нескольких дней. Этот эффект используется в ветеринарии для лечения бесплодия и прекращения беременности у животных.
Токсикологические данные:
При оральном применении: LD50-крыса-310 мг/кг
Острая токсичность клопростенола и R-клопростенола низкая. У крыс не было установлено значений LD50 после внутривенного, подкожного или внутримышечного введения рацемического клопростенола. Парентеральные значения LD50 были более 5 мг / кг массы тела. Пероральные значения LD50 были выше, чем 25 мг / кг массы тела. LD50 R-клопростенола был выше, чем 50 мг / кг массы тела подкожным или внутримышечным путем.
У мышей значение LD50 R-клопростенола после внутримышечного введения было близко к 350 мг / кг массы тела. В этом же тесте острая токсичность R-клопростенола была аналогична токсичности рацемического клопростенола. После подкожного введения клопростенола в дозах 0, 12,5, 25, 50 мкг / кг массы тела в день в течение одного месяца у крыс появилась вакуолизация лютеиновых клеток желточного тела, которая является единственным значимым последовательным изменением, связанным с лекарственным средством и наблюдается для всех проверенных доз. Этот эффект обратим через месяц после окончания лечения.
В трехмесячном исследовании пероральной токсичности, проведенном на крысах (0, 10, 50, 150 мкг / кг массы тела / день клопростенола), 50 мкг / кг массы тела было NOEL, вакуолизация яичников наблюдалась при самой высокой дозе. При 3-месячном пероральном повторном исследовании на мартышках (0, 10, 50, 150 мкг / кг массы тела и 0, 10, 20, 50 мкг / кг массы тела / сутки клопростенола) при индукции изменений миокарда и статистическом увеличении веса яичника составляли 150 мкг / кг массы тела в день. НОЭЛ в 50 мкг / кг массы тела в день сохранялось. Фактически не было отмечено никаких побочных эффектов после двух внутримышечных введений у коров с интервалом в 11 дней R-клопростенола (в виде натриевой соли) в рекомендуемой дозе (150 мкг) или десятикратной дозе (1500 мкг). Кроме того, не было зарегистрировано побочных эффектов R-клопростенола (в виде натриевой соли) после однократного внутримышечного введения в рекомендуемой дозе (75 мкг), при пятикратной дозе (225 мкг) в перорально-кратной дозе (750 мкг).
В исследовании 3-го поколения, проведенном на крысах, пероральное введение доз 0, 10, 15, 20 и 40 мкг клопростенола / кг не оказывало влияния на репродуктивную функцию животных. Единственным видимым эффектом было небольшое снижение жизнеспособности новорожденных, связанное с недоношенностью потомства. NOEL 15 мкг / кг массы тела в день для клопростенола был сохранен. В серии репродуктивных исследований показано, что чувствительность соединения зависит от срока беременности. Доза клопростенола составляла 25 мкг / кг массы тела, и это не прерывало беременность.
О тератогенных свойствах клопростенола не сообщалось ни при введении после перорального введения 0, 10, 25, 50 и 100 мкг / кг массы тела в день, ни после подкожного введения 0, 0,025, 0,075 и 0,250 мкг / кг массы тела / день. У молочных коров после однократного внутримышечного введения 500 мкг 14C-клопростенол (удельная активность 122 мкКи / мг свободной кислоты) наблюдался самый высокий уровень в плазме (0,43 ± 0,043 мкг эквивалента свободной кислоты / л), что достигалось в течение 30 минут после дозировки. Концентрации были ниже, чем 0,01 мкг эквивалентов свободной кислоты / л через 24 часа после дозирования. T1 / 2β составлял 3 часа. Восстановление 14С в моче (52,5 ± 4,8%) было достигнуто к 16 часам. Клопростенол интенсивно метаболизировался в организме коровы путем β-окисления с образованием тетраноровой кислоты клопростенола, выделенного в виде δ-лактона и в виде конъюгата глюкуронида (44%). Исходное соединение представляет 18% радиоактивности из организма. После внутримышечного введения 150 мкг R-клопростенола корове самая высокая концентрация R-клопростенола в плазме была обнаружена через 90 минут после инъекции (приблизительно 1,4 мкг / л). Период полувыведения элиминации T1 / 2β оценивался в 1 ч 37 мин.
