Биохимическое сырье
оптом

Кетопрофен, статья из раздела: Противовоспалительные

Кетопрофен 

CAS номер: 22071-15-4
Брутто формула: C16H14O3
Внешний вид: представляет собой кристаллическое вещество белого цвета без запаха
Химическое название и синонимы: Ketoprofen, 2-(3-Benzoylphenyl)propionic acid; 2-(meta-Benzoylphenyl) propionic acid; Alrheumat .
Физико-химические свойства:
Молекулярная масса 254.28 г/моль
Температура плавления 93-96 ° С
Растворимость:
Кетопрофен легко растворим в диэтиловом эфире, ацетоне.
Практически нерастворим в холодной воде.
Легко растворим в этаноле и дихлорметане, хлороформе.
Растворим в бензоле и сильной щелочи.
Также растворим в метаноле.
Химическая стабильность:
Субстанция кетопрофена стабильна при соблюдении рекомендуемых условий хранения.
Хранить контейнер плотно закрытым в сухом и хорошо вентилируемом месте.
Опасные продукты разложения, образующиеся в условиях горения. - окиси углерода.

Описание:

Кетопрофен – противовоспалительный нестероидный агент, использующийся в гуманной медицине, а также в  ветеринарии для лечения лошадей, собак и кошек.

Действие кетопрофена, как и других нестероидных противовоспалительных препаратов, нацелено на снятие боли,  воспаления и понижение температуры тела при гиперемии,  обусловленное механизмом ингибирования катализа циклооксигеназого окисления арахидоновой кислоты до предшественников простагланиднов (эндопероксидов), тем самым подавляя синтез самих простагландинов в тканях.

У кетопрофена есть два энантиомера S (+) ассоциирующийся с антипростагландиновой активностью и R энантиомер (-), влияющий на  обезболивание.

В организме препарат быстро и практически полностью абсорбируется при пероральном и парентеральном применении, связывается на 99% (у лошадей приблизительно на 93%)  белками плазмы крови и проникает в синовиальную жидкость. Начинает проявлять свое действие спустя 2 часа после приема, достигая пика воздействия на организм спустя 12 часов.

Выводится как в неизменном виде, так и в форме связанного метаболита почками.

Кетопрофен нашел свое  широкое применение в ветеринарии. Его назначают чаще всего при мышечно-скелетных болях при травмах мягких тканей, остеоартрита или других проблем с костями и суставами. Это может быть связано с уменьшением или контролем лихорадки из-за вирусных или бактериальных инфекций. НПВП действуют, подавляя выработку в организме простагландинов, тромбоксанов и других медиаторов воспаления. Некоторые из этих действий зависят от дозы. Кетопрофен можно вводить перорально. После перорального приема облегчение боли и снижение температуры обычно начинаются в течение одного-двух часов. Кетопрофен также  используется у собак и кошек для кратковременного лечения послеоперационной боли. Иногда он может быть использован для долгосрочного лечения хронической боли, особенно из-за остеоартрита. Около 20% взрослых собак страдают от остеоартрита, что делает лечение скелетно-мышечной боли основным компонентом практики домашних животных. НПВП используются чаще (этодолак и римадил®). Препараты, защищающие ЖКТ, такие как мизопростол, циметидин, омепразол, ранитидин или сукральфат, часто включаются в состав НПВП. У лошадей Кетопрофен обычно используется для борьбы с костно-мышечной болью из-за повреждения мягких тканей, синовита и остеоартрита у лошадей. Также он используется как жаропонижающее. Таким образом, кетопрофен может использоваться при лечении колик для защиты от бактериальных токсинов (эндотоксемия); Однако флуниксин меглумин чаще используется для этой цели. 

Инъекционный кетопрофен маркируется только для кратковременного применения. Его  рекомендуют использовать максимум пять дней. Хотя кетопрофен маркируется для внутривенного введения внутримышечное введение часто также используется.

Применение:

Кетопрофен используется для снятия воспаления и анальгезии при скелетно-мышечных нарушениях. Также применяется, как антипиретик.

Основной побочный эффект, наблюдаемый после терапии кетопрофеном – это образование язв в желудочно кишечном тракте. Так как препарат относиться к неселективным ингибиторам циклооксигиназы (ЦОГ), то подавляется действие, как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1 с высоким риском развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Дозировку и длительность применения кетопрофена определяет врач, в зависимости от причины приведшей к необходимости применения препарата. Его широко применяют после проведения оперативного вмешательства и при проявлении посттравматического воспаления опорно-двигательного аппарата для купирования болевого синдрома, для лечения артритных и артрозных явлений и - как жаропонижающее средство.

Получение: 

Способ получения кетопрофена  осуществляется путем взаимодействия анилина с галогенидом альфа-галогенированной пропионовой кислоты, бензилирования 3-метил-2-индолинона, щелочного гидролиза 5-бензил-3-метил-2-индолинона, дезаминирования 2- (3 -бензил-6-аминофенил) пропионовая кислота и окисление 2- (3-бензилфенил) пропионовой кислоты.

Или осуществляют  иным способом, где в качестве исходного сырья используют м-бромбензойную кислоту и бензол, а кетопрофен получают путем стадий ацилирования, защиты карбонильной группы, взятия реагента Гриньяра, взаимодействия с пропиленоксидом, окисления, снятия защиты и тому подобного.

Действие на организм:

Кетопрофен (код ATC M01AE03) - нестероидный противоревматический препарат, производный пропионовой кислоты.

Препарат проявляет противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к снижению простагландина (например, простагландина E2 и простагландина F2α). Поскольку простагландины являются медиаторами боли, воспаления и агрегации тромбоцитов, а также желудочными протекторами и регуляторами почечной перфузии, большинство клинических эффектов кетопрофена могут быть адекватно объяснены снижением образования простагландина. Кетопрофен, как и большинство классических НПВП, не проявляет выраженной селективности в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В настоящее время во многих европейских странах разрешены лекарственные препараты, содержащие кетопрофен в геле.

Проведены исследования для определения фармакокинетики кетопрофена после его внутривенного и внутримышечного введения у шести телят породы Канкрей. Препарат вводили в дозе 3,0 мг / кг массы тела и анализировали в плазме методом ВЭЖХ. В настоящем исследовании также сообщалось о безопасности кетопрофена (3,0 мг / кг) после повторного введения с 24-часовым интервалом в течение 5 дней у телят.

После внутривенного и внутримышечного введения кетопрофена, общий клиренс тела (ClB), площадь под действием концентрации лекарства в плазме, значения периода полувыведения (t1 / 2), объем доставки лекарства в стационарном состоянии [Vd (ss)] кривая (AUC),

и среднее время пребывания (МРТ) составляло 1,58 ± 0,05 и 3,67 ± 0,14 ч; 0,31 ± 0,02 и 0,49 ± 0,03 лкг-1; 3,29 ± 0,14 и 1,74 ± 0,11 мл.мин-1 кг-1; 14,91 ± 0,69 и 29,12 ± 1,64 мкг.ч.мл-1 и 1,48 ± 0,11 и 4,70 ± 0,26 ч соответственно. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме (Cmax) в 7,55 ± 0,46 мкг / мл была достигнута через 0,50 ч (Tmax). Системная биодоступность кетопрофена после внутримышечного введения у телят составила 83,50%. Более длительный период полувыведения, обширный объем распределения в устойчивом состоянии и более медленный клиренс кетопрофена после внутримышечного введения по сравнению с внутривенным введением делает его более подходящим для внутримышечного применения у телят Канкрей.

Было обнаружено, что повторное внутривенное введение кетопрофена (3,0 мг / кг массы тела, повторяемое с 24-часовым интервалом в течение 5 дней) у телят Канкрей является безопасным на основе оценки гематологических (гемоглобин, объем упакованных клеток, общее количество лейкоцитов и дифференциальное количество лейкоцитов) и биохимические показатели крови (сывороточная щелочная фосфатаза, сывороточная кислая фосфатаза, сывороточная аспартатаминотрансфераза, сывороточная аланинаминотрансфераза, сывороточная лактатдегидрогеназа, общий билирубин, сывороточный креатинин, азот мочевины крови, общий сывороточный белок, сывороточный альбумин и глюкоза крови). Настоящее исследование показывает, что внутримышечное введение кетопрофена в дозе 3,0 мг / кг у телят Канкрей обеспечило бы удовлетворительную концентрацию лекарственного средства в плазме, равную его средней эффективной концентрации до 18 часов. Поэтому кетопрофен вводят внутримышечно в дозе 3,0 мг / кг массы тела, повторяемой каждые 18 часов.

Токсикологические данные:

LD50 при оральном применении 62,4 мг / кг(крыса)

LD50 при оральном применении 360 мг / кг (мышь).

LD50 при оральном применении 1300 мг / кг (морская свинка).

Слишком большие дозы кетопрофена, симптомы которых включают сонливость, боли в животе, рвоту, низкое кровяное давление и бронхоконстрикторную  недостаточность. Обычно для преодоления интоксикации применяют промывание желудка. Желудочно-кишечная токсичность, которая может привести к кровоизлияниям, изъязвлениям и перфорации иногда смертельно. Этот симптом можно увидеть в любое время терапии с или без предварительных симптомов. Факторы риска для этого заболевания представлены возрастом (если субъекту старше шестидесяти) и сопутствующей терапией, которая может влиять на свертывание крови. Неходжкинская лимфома, как и во многих исследованиях, связывает использование НПВП с более высоким риском развития этого типа рака.

Беременность. Из-за ингибирования синтеза простагландинов может негативно повлиять на саму беременность и эмбриональное развитие. Некоторые исследования предполагают и более высокий риск выкидыша и пороков развития сердца после применения кетопрофена на первых этапах беременности. Так что во втором квартале препарат не теряет своей токсичности. Фактически, его использование может подвергать неродившегося ребенка сердечно-сосудистым заболеваниям, легким (при преждевременном закрытии артериального и высокого давления) и повреждению почек.