Тиамулин 

Опасные продукты разложения, образующиеся в условиях горения, - окиси углерода, оксиды азота (NOx), оксиды серы.

Описание:

Тиамулин (или тиамулина гидроген фумарат) является полусинтетическим аналогом плевромутилина, в котором гидроксиацетильная боковая цепь замещена большей диэтиламиноэтилтиоацетильной группой, обеспечивающей высокую гидрофобность. Образование соли гемифумарата способствует появлению стабильной соли с улучшенной растворимостью в воде. Тиамулин представляет собой дитерпеновый антимикробный препарат с плевромутилиновой химической структурой, сходной с таковой у валнемулина. Активность тиамулина в значительной степени ограничивается грамположительными микроорганизмами и микоплазмой. Тиамулин действует, подавляя синтез белка на рибосомном уровне. Он работает против грамположительных бактерий, микоплазм и анаэробных бактерий, таких как Brachyspira hyodysenteriae. Тиамулин показал свою эффективность при лечении дизентерии свиней и микоплазматического артрита у животных.

В 1951 году Kavanagh выделил из двух видов базидиомицетов, Pleurotus mutilus (Fr.) Sacc. и Pleurotus Passeckerianus Pilat, вещество, которое проявляет антибактериальную активность. Kavanagh et al. (1951) назвал кристаллический материал плевромутилином. Антибактериальная активность этого соединения была скромной, его спектр в основном ограничивался грамположительными организмами. Kavanagh и его коллеги предложили для плевромутилина эмпирическую формулу C22H34O5; это было подтверждено последующей химической работой. Через десять лет структурная формула этого антибиотика была разъяснена как группой Аригони в Цюрихе (Naegeli, 1961; Arigoni, 1962), так и Берчем и его сотрудниками в Манчестере (Birch et al., 1963; Birch et al., 1966).

Применение:

Тиамулин используется для лечения и профилактики желудочно-кишечных и респираторных инфекций, вызванных различными бактериальными патогенами у свиней, домашней птицы и кроликов. Этот антибиотик применяется для лечения и профилактики дизентерии, пневмонии и микоплазменных инфекций у свиней и птицы.

Тиамулин применяют для приготовления антибактериальных препаратов в ветеринарии. Он выпускается в виде 2, 10 или 20% премикса для свиней и птицы, 12,5% раствора или 45% водорастворимого порошка для добавления в питьевую воду для свиней и птицы или в виде 10% инъецируемой композиции для свиней. Тиамулин не используется в медицине для лечения человека.

Получение:

Способ синтеза тиамулина осуществляется химическим путем. Сложный эфир плевромутилина п-толуолсульфоновой кислоты, полученный с помощью плевромутилина, превращается в сульфоплевромутилин. После этого сульфоплевромутилин реагирует с солью производного этил-аминоэтана с образованием тиамулина. Общее восстановление тиамулина составляет более 80%. Этот метод прост в эксплуатации, недорог и экологичен, применяется для промышленного производства тиамулина.

Способ приготовления основания тиамулина включает фильтрацию бульона для ферментации плевромулина, сушку мицелия, проведение выщелачивания с использованием метанола в качестве растворителя, использование ацетона для извлечения выщелачивающего раствора после концентрирования в вакууме, концентрирование экстракта, перенос концентрата в синтетический реактор, добавление паратолуолсульфонилхлорида, что позволяет проводить синтетическую реакцию при pH 11-12 и температуре реакции 20-30 C, выдерживать и наслаивать после завершения реакции, добавляя тетрабутиламмонийбромид и диэтиламиноэтилмеркаптид в кетоновую фазу соответственно, обеспечивая полную реакцию при pH 9-10 и температуре реакции 50-60 C, добавляя воду для экстракции, отбрасывая водную фазу, фильтруя кетоновую фазу и уменьшая первоначальный объем до 60-70% путем концентрирования в вакууме с получением основания тиамулина.

Действие на организм:

Тиамулин обладает бактериостатическим действием, он связывается с рибосомами бактерий и мешает работе фермента пептидилтрансферазы, что в итоге приводит к нарушению синтеза белка. Этот антибиотик не влияет на связывание пептидов, когда элонгация началась. Тиамулин проявляет активность in vitro против множества грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий. Резистентность к тиамулину встречается редко, но проявляется перекрестная резистентность к тилозину и эритромицину. Вероятно, это связано с мутациями в рибосомном белке L3, а также в самой 23рРНК, что приводит к более высокой гибкости области центра пептидилтрансферазы и способности преодолевать ингибирование тиамулина.

Тиамулин может быть токсичен при совместном применении с некоторыми кокцидиостатиками, такими как моненсин, нарасин, лазалоцид или салиномицин. Не рекомендуется использовать ветеринарные препараты на основе тиамулина, если животные получают указанные выше кокцидиостатики с интервалом неделя, до и после использования.

Была проведена серия испытаний для изучения вторичных фармакодинамических эффектов. Тиамулин не оказывал влияния на подвижность, вызванные кардиазолом судороги, температуру тела или диаметр зрачка у мыши после перорального введения доз до 200 мг/кг массы тела. У крысы не было прогестинального, утеротропного, диуретического или анаболического эффектов при пероральных дозах до 100 мг/кг массы тела. Однако произошло снижение стимулированного тестостероном роста семенных фолликулов при 50 мг/кг массы тела; NOEL составлял 15 мг/кг массы тела. Считалось, что этот эффект имеет сомнительное значение из-за отсутствия влияния на репродуктивную функцию, фертильность, вес гонад и патологии в исследованиях токсичности при повторных дозах и репродуктивной токсичности на крысах, которые использовали уровни дозы, до 20 раз превышающие NOEL для данного исследования. Эффекты электрокардиограммы наблюдались у собак, получавших однократную пероральную дозу 5 мг/кг массы тела, но не в более низкой дозе 1 мг/кг массы тела. NOEL 3 мг/кг массы тела/день, основанный на этом эффекте, был установлен в исследовании токсичности повторных доз на собаках. Эффектов электрокардиограммы не наблюдалось у макак-резусов, получавших пероральную дозу до 45 мг/кг массы тела, и у людей, получавших пероральную дозу до 10,7 мг/кг массы тела тиамулина.

Токсикологические данные:

Острая токсичность при оральном применении LD50 - крыса - 2230 мг / кг.