Празиквантел 

Описание: 

Празиквантел представляет собой 2- (циклогексилкарбонил) -1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино [2,1-а] изохинолин-4-он. Это белый или почти белый кристаллический порошок горького вкуса, плавящийся при 136-140 ° С с разложением. Он стабилен в нормальных условиях и практически нерастворим в воде, умеренно растворим в этаноле и растворим в органических растворителях, таких как хлороформ и диметилсульфоксид. Празиквантел обладает асимметричным центром в положении 11b . Коммерческий препарат представляет собой рацемат, состоящий из равных частей S (+) изомеров «levo» R (-) и «dextro». Только (-) - энантиомер обладает антишистосомной активностью.

Празиквантел – одно из самых распространенных антипаразитарных лекарственных средств, используемых в медицине и ветеринарии по всему миру. Мишенью препарата являются гельминты, относящиеся к типу «Плоские черви», классов ленточные черви – цестоды, и трематоды, в том числе и Шистосомы. Трематоды и цестоды наносят серьезный ущерб экономике стран, в которых они распространены, тем что приводят к нарушению работоспособности и к инвалидизации людей, снижают производительность сельскохозяйственных животных. Во время острого течения какого-либо из этих заболеваний, в первую очередь страдают органы мишени, кровеносная система при шистосомозе, дыхательная при парагонимозе, гапетобиллиарная при фасциолезе, клонорхозе и описторхозе, а в дальнейшем, при отсутствии лечения могут возникать онкологические заболевания на фоне хронического течения болезни и/или возможен переход к необратимым изменениям во всем организме. В эндемичных районах степень распространения паразитов очень высока, в связи со многими факторами, затрагивающими, как социальные аспекты жизни, так и биологические свойства гельминтов. Например, Шистосомы способны проникнуть в организм даже субкутанным путем при купании в пресных водоемах. Данное заболевание распространенно в странах Африки и Азии, а также в некоторых странах Латинской Америки и ежегодно уносит жизни 200000 человек.

Применение:

Празиквантел широко используют для производства множества противопаразитарных препаратов в медицинских и ветеринарных целях. Выпускается в различных формах для орального применения.

Получение:

Существует несколько способов получения празиквантела. Один способ получения празиквантела осуществляется путем взаимодействия фенилэтиламина с хлорацетилхлоридом и получением 2-хлор-N-фенетилацетамида. Обработка 2-хлор-N-фенетилацетамида фталимидом с получением 2-фталимидо-N-фенетилацетамида и последующая обработка 2-фталимидо-N-фенетилацетамида моногидратом гидразина с получением N2-амино-N-фенилэтилацетамида, который при дальнейшей обработке 2-бромацеталем [(2,2-диметоксиэтил) амино] -N- (2-фенилэтил) ацетамид. Это соединение при дальнейшей циклизации и ацилировании с использованием циклогексаноилхлорида образует празиквантел.

И еще один способа получения празиквантела , который включает следующие стадии:

а) конденсация β-фенилэтиламина с хлорацетилхлоридом в присутствии растворителя и основания с получением 2-хлор-N-фенетилацетамида ;

б) конденсация бензиламина с хлорацетальдегиддиметилацеталем в присутствии воды и основания с получением N-бензил-2,2-диметоксиэтанамина ;

в) конденсация 2-хлор-N-фенетилацетамида формулы V, полученного на стадии а), с N-бензил-2,2-диметоксиэтанамином формулы VI, полученным на стадии б), в присутствии воды и основания с получением 2 - [( 2,2-диметоксиэтил) бензиламино] -N-фенетилацетамид ;

d) восстановление 2 - [(2,2-диметоксиэтил) бензиламино] -N-фенетилацетамида формулы IV с использованием восстановителя и растворителя в присутствии водорода с получением 2 - [(2,2-диметоксиэтил) амино] -N - (2-фенилэтил) ацетамид ;

е) циклизация 2 - [(2,2-диметоксиэтил) амино] -N- (2-фенилэтил) ацетамида формулы III, полученного на стадии d), с использованием кислоты в присутствии растворителя с получением 4-оксо-1,2, 3,6,7,1-фунт-гексагидро-4Н-пиразино [2, 1а] изохинолин формулы II; и f) ацилирование 4-оксо-1,2,3,6,7, 1 фунта-гексагидро-4Н-пиразино [2,3-а] изохинолина формулы II циклогексаноилхлоридом в присутствии основания и растворителя с получением празиквантела .

Действие на организм:

Празиквантел вызывает паралич и гибель гельминтов, тем, что способствует проникновению в клетки ионов кальция и, как следствие, сокращению мускулатуры паразита. Празиквантел всасывается в тонком желудочно-кишечном тракте, в течение 1-3часов связывается с белками крови, и в течение последующих 1-6 часов подвергается биотрансформации в печени и на 90 процентов элиминируется почками за последующие 24 часа.

Празиквантел имеет практическое значение при борьбе с шистосомозом, тяжелым паразитарным заболеванием человека. Хотя празиквантел был основой лечения шистосомоза на протяжении многих лет, его точный механизм действия остается неизвестным. Когда шистосомы вступают в контакт с празиквантелом in vitro, они немедленно подвергаются быстрому притоку Ca2 +, сопровождающемуся интенсивным мышечным параличом. Другой примечательной особенностью является вакуолизация и блеббинг червеобразных и субтегументальных структур у взрослых, но не у молодых. Считается, что это нарушает покров и поверхностные антигены паразита, приводящие к распознаванию и очистке от паразитов иммунной системой хозяина, и могут косвенно учитывать разницу в чувствительности между ювенильной и зрелой стадиями. Остается выяснить, связаны ли эти наблюдаемые явления или просто являются вторичным следствием связывания PZQ с его молекулярной мишенью. Понятие, что празиквантел действует в первую очередь через нарушение ионного транспорта было подтверждено в ряде работ Гринберг и соавторы.

Поскольку празиквантел является единственным антигельминтным препаратом, который является дешевым, широко доступным и эффективным против всех форм шистосомоза, понятно, что уже давно существуют опасения, что его полезность может быть уменьшена или потеряна для резистентности. К счастью, до сих пор резистентность не была замечена.

Токсикологические данные:

Острая токсичность при оральном применении (LD50): 2454 мг / кг [Мышь].

Экотоксичность. Токсичность для рыб LC50 - Clarias gariepinus - 13,4 мг / л - 24 ч.