Кетоконазол 

Описание:

Кетоконазол по химической структуре представляет собой цис-1-ацетил-4- [4 - [[2- (2,4-дихлорфенил) -2- (1Н-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-ил] метоксил] фенил ] пиперазин. Это порошок от белого до слегка бежевого цвета, без запаха, растворимый в кислотах, с молекулярной массой 531,44 г/моль.

Кетоконазол относится к группе азольных антимикотиков. Он обладает фунгиостатическим действием против грибов, однако при длительном использовании его в высоких концентрациях проявляет и фунгицидный эффект.

Кетоконазол является синтетическим производным фенилпиперазина с широкими противогрибковыми свойствами и потенциальной противоопухолевой активностью. Он ингибирует стерол-14-а-диметилазу, микросомальный цитохром P450-зависимый фермент, тем самым нарушая синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной стенки.

При системном применении (чаще оральная форма) кетоконазол активен против клинических инфекций с Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis и Phialophora spp. Пероральный кетоконазол также активен в отношении Trichophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp. и in vitro против различных грибов и дрожжей. На животных была продемонстрирована активность против Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Coccidioides immitis и Cryptococcus neoformans.

Несколько клинических исследований показали, что кетоконазол, синтетический имидазол, с противовоспалительной активностью, может предотвращать развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у критически больных пациентов. Но использование кетоконазола в качестве лечения острого повреждения легких (ALI) и ОРДС ранее не изучалось.

Кетоконазол также использовался для изучения лекарственных взаимодействий и для ингибирования синтеза альдостерона, кортизола и тестостерона. Выяснено, что он является ингибитором синтеза кортизола и альдостерона, а также синтеза андрогенов, ингибируя активность лиазы С17-20 в надпочечниках и клетках Лейдига. Данное исследование определило, что кетоконазол может быть использован при лечении всех причин эндогенного гиперкортицизма, независимо от его этиологии. Кетоконазол был доступен для лечения болезни Кушинга через программы сострадательного использования в некоторых странах, по крайней мере, до тех пор, пока Янссен-Силаг(бельгийская фармацевтическая фирма) не прекратил производство низорала 200 мг.

Применение:

Кетоконазол применяется перорально для лечения таких системных заболеваний, как криптококковый менингит, бластомикоз и гистоплазмоз. В виде кремов, мазей, шампуней и других средств для наружного применения используется против дерматофитов (Трихофития, Микроспория), себорейного дерматита, фолликулита, различных микозов и малоцесионного грибка. В ветеринарии, кроме вышеперечисленных заболеваний, кетоконазлом лечат также аспергиллез, кроме того его используют в качестве альтернативной терапии гиперадренокортицизма у собак. Активен он и в отношении стафилококка и стрептококка.

Получение:

Кетоконазол получают из вещества 2,4-дихлорфнацилбромид. Кетализацией данного вещества с помощью глицерина получается цис-2-(2,4-дихлорфенил)-2-бромэтил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан. Затем происходит ацилирование гидроксильной группы полученного вещества с помощью бензоилхлорида. Далее алкилируется полученным веществом имидазол и получается производное вещество. Благодаря щелочному гидролизу удаляется бензоильная группа и происходит взаимодействие с метансульфохлоридом, при этом получается мезилат. Его алкилируют с помощью 1-ацетил-4-(4-гиброксифенил)пиперазина, в итоге производится желаемый кетоконазол.

Действие на организм:

До конца механизм воздействия препарата на грибковую клетку не изучен, но считается, что кетоконазол увеличивает проницаемость клеточной мембраны, подавляя синтез эргостерола. Путем ингибирования 5-липооксигеназы он проявляет также противовоспалительное действие. Обладает эндокринным эффектом, а именно: путем блокировки синтеза нескольких энзимных систем P-450 ингибируется синтез стероидных гормонов – тестостерона и кортизола.

Биодоступность при пероральном применении сильно варьирует в зависимости от возрастных, гендерных, витальных и породистых (если мы говорим про ветеринарию) качеств пациента. Пик концентрации в сыворотке крови у человека наступает через 1-3 часа, 3,5 мг/мл, а у собак - через 1-4,25 часа, 1,1-45,6 мг/л! Не рекомендуется давать совместно с антацидами и /или H2-блокаторами, так как наилучшая абсорбция достигается после прохождения лекарством кислотной среды. После всасывания кетоконазол проникает в желчь, кровь, слюну, мочу, ушную серу, синовиальную и спинномозговую жидкости. ГЭБ проходит только в случае воспаления мозговой оболочки. Высокие уровни препарата обнаруживаются в печени, надпочечниках и гипофизе, тогда как более низкие встречаются в почках, легких, мочевом пузыре, костном мозге и миокарде. Период полураспада от 1 до 6 часов, метаболизируется в печени на неактивные части и выводится с желчью и с калом. Небольшая часть все же экскретируется в неизменном виде с мочой.

При оральном применении, мышь: LD50 = 618 мг / кг.