Описание:

Бутилгидроксианизол (ВНА) используется с 1947 года в качестве антиоксиданта во многих пищевых продуктах, включая пищевые жиры и масла, мясо, крупы, картофельные продукты, выпечку, орехи, легкие закуски, жевательную резинку, пиво и напитки. Его применение предотвращает прогорклость продуктов и развитие неприятных запахов (Freydberg & Gortner, 1982). ВНА также широко используется в косметике, особенно в помаде и тенях для век.

Коммерчески доступный пищевой ВНА, как правило, представляет собой смесь, содержащую 85% 3-трет-бутил-4-гидроксианизола (3- ВНА) и - (15% 2-трет-бутилизомера (2- ВНА). В зависимости от предполагаемого использования ВНА можно комбинировать с другими синтетическими антиоксидантами, такими как бутилгидрокситолуол, трет-бутилгидрохинон, пропилгаллат и лимонная кислота. Кодекс пищевых химических веществ (National Research Council, 1981) указывает, что пищевой ВНА содержит не менее 98,5% мас. / мас. ВНА; примеси, присутствующие в этом пищевом продукте, разрешены в пределах 3 pprn (мг / кг) и 10 частей на миллион (мг / кг) тяжелых металлов (в виде свинца). Известно, что пищевой ВНА содержит не более 0,5% гидроксианизола и не более 0,6% гидрохинона (косметический ингредиент). На сегодняшний день ВНА активно используется в качестве консерванта и антиоксиданта в косметических составах.

Есть исследования, в которых сообщается, что бутилгидроксианизол (ВНА), широко используемый пищевой консервант, обладает антиканцерогенными свойствами на некоторых моделях животных. Однако применение его в качестве химиопрофилактического средства против рака у человека было поставлено под сомнение из-за наблюдения, вследствие которого BHA оказывал токсическое действие на некоторые ткани животных. Исследование показывает, что BHA индуцирует апоптоз в свежеизолированных гепатоцитах крысы. Обработка гепатоцитов ВНА также вызывала потерю митохондриального трансмембранного потенциала (Δψm), цитохрома и активацию каспазы-3, -8 и -9, но не каспазы-1. Предварительная обработка циклоспорином A, агентом, который стабилизирует переходную пору проницаемости митохондрий, ингибировала вызванную BHA потерю Δm, выброс цитохрома с, активацию каспазы и апоптоз. Интересно, что бензилоксикарбонил-Val-Ala-Asp-фторметилкетон не смог предотвратить эти митохондриальные события, хотя он блокировал активацию каспазы и апоптоз. Кроме того, BHA - индуцированный апоптоз, по-видимому, не зависит от образования реакционноспособных интермедиатов, о чем свидетельствует отсутствие эффектов антиоксидантов N-ацетил-1-цистеина и аскорбиновой кислоты. Действительно, прямая инкубация ВНА с изолированными митохондриями запускает высвобождение цитохрома с. Таким образом, эти результаты указывают на то, что цитотоксичность ВНА обусловлена ​​индукцией апоптоза, который опосредуется прямым высвобождением цитохрома с и последующей активацией каспаз.

Применение:

Бутилгидроксианизол (BHA) является наиболее часто используемым синтетическим антиоксидантом для консервирования пищевых продуктов и кормов. Он также используется в косметике, фармацевтике и пищевых упаковочных материалах.

Получение:

Метилирование гидрохинона образует промежуточное соединение, которое дает смесь 3-BHA и 2-BHA при обработке трет-бутиловым спиртом и фосфорной кислотой. Бутилирование гидрохинона и последующее метилирование диметилсульфатом и гидроксидом натрия также можно использовать для получения смеси двух изомеров ВНА. Кроме того, ВНА можно синтезировать путем трет-бутилирования 4-метоксифенола над диоксидом кремния или оксидом алюминия при 150 ° С.

Используют и другой способ получения бутилгидроксианизола (BHA), в котором третичный бутилгидрохинон (TBHQ) реагирует в интервале примерно от 30 до 50 ° C со стехиометрически небольшим избытком диметилсульфата и гидроксида натрия. Гидроксид натрия добавляют стехиометрически в небольшом избытке диметилсульфата. Основная часть BHA, образовавшегося в этой реакции, извлекается в кристаллической форме, в которой 3-трет-бутил-4-гидроксианизол (3-изомер) находится по меньшей мере на уровне около 99%, обычно около 99,5% или более, и TBHQ - при 100 ч / млн или менее. BHA, оставшийся в маточном растворе после кристаллизации, выделяется дистилляцией и имеет такую же чистоту, что и кристаллический BHA. Кристаллическая форма готовится с низкой и высокой плотностью, ее также можно преобразовать в прессованные формы, включая хлопья, таблетки и тому подобное.

Действие на организм:

Исследования на животных и людях показали, что ВНА всасывается из желудочно-кишечного тракта и метаболизируется. Аккумулирование в тканях может происходить из-за его растворимости в липидах. Однако сохраняемое количество ограничено быстрым обменом веществ и выделением. Описанные острые пероральные значения LD50 для BHA у крыс варьировались от 2,0 до> 5,0 г / кг. Составы, содержащие BHA, вызывали, в большинстве случаев, минимальное или умеренное раздражение кожи и глаз у кроликов. Было проведено и рецензировано большое количество субхронических и хронических пероральных исследований.

Доказано, что BHA, вводимый перорально или парентерально мышам и крысам, ингибирует канцерогенные вещества широкого спектра химических канцерогенов. Он ингибирует мутагенез и не является мутагенным агентом в стандартных тестах in vitro. Никаких доказательств канцерогенности не наблюдалось, когда BHA вводили мышам подкожной или внутрибрюшинной инъекцией либо местным применением. Канцерогенез не был продемонстрирован после перорального введения BHA ни крысам, ни собакам. У крыс, получавших BHA, наблюдалось повышение частоты папилломы переднего желудка и плоскоклеточного рака. Исследования на беременных кроликах, мышах, крысах и хомяках, получавших ВНА во время беременности с помощью различных схем перорального введения, не выявили значительных эмбриотоксических или тератогенных эффектов.

Клинические данные по BHA в косметических составах указывают на то, что они, как правило, являются несенсибилизирующими, нефотосенсибилизирующими и только минимально или слегка раздражающими. Сделан вывод о том, что BHA безопасен в качестве косметического ингредиента в современной практике использования.

Поскольку ВНА является антиокислителем и эффективным поглотителем радикалов, отмечено, что он может модифицировать эффекты тех канцерогенов и мутагенов, которые действуют благодаря своим окислительным или радикальным свойствам. Было проведено много исследований модулирующих эффектов этих двух соединений на действие известных канцерогенов и рнутагенов. Эксперименты включали добавление BHA в течение относительно длительного периода после введения известного канцерогена или в течение короткого периода (несколько дней или недель) до или одновременно с известным канцерогеном. Первый тип эксперимента, который в большинстве случаев приводил к усилению канцерогенного ответа, дал точную информацию о канцерогенности ВНА и его механизме действия. Второй тип эксперимента привел во многих случаях, но не во всех, к снижению канцерогенного эффекта различных канцерогенов. В этих экспериментах тернпоральная связь между воздействием BHA к канцерогену (то есть, до, с или после канцерогена) оказалась критической. В большинстве экспериментов был исследован только один орган-мишень, что делает невозможным оценить канцерогенность BHA для других органов. В исследовании, в котором различные органы были обнажены в эксперименте с BHT и 2-ацетиламинофлуореном, наблюдаемое снижение канцерогенности 2-ацетиларнинофлуорена для печени крыс сопровождалось увеличением частоты возникновения рака мочевого пузыря. Нельзя упростить обобщение в отношении какого-либо «защитного» эффекта, который этот агент может оказывать на развитие рака у людей. Хотя и не ведется никаких попыток прийти к заключению о задействованных механизмах или оценить значимость комбинированного воздействия на человека BHA и канцерогенов, и мутагенов. ВНА также усиливает различные ферменты в тканях, особенно в печени. Индукция фермента связана с изменением образования реактивных метаболитов активационно-зависимых токсичных химических веществ и снижением токсичности таких химических веществ. Изучение этих эффектов позволило сделать ряд выводов относительно механизмов модулирующих эффектов BHA. Большинство из многочисленных отчетов о результатах краткосрочных тестов, в которых использовались различные конечные точки и химические вещества, были разработаны для изучения влияния ВНА на метаболизм известных канцерогенов и мутагенов.